ຂ່າວ

Cachexia ແມ່ນພະຍາດລະບົບທີ່ມີລັກສະນະໂດຍການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ, ກ້າມເນື້ອແລະເນື້ອເຍື່ອ adipose atrophy, ແລະການອັກເສບລະບົບ. Cachexia ແມ່ນຫນຶ່ງໃນອາການແຊກຊ້ອນຕົ້ນຕໍແລະສາເຫດຂອງການເສຍຊີວິດໃນຄົນເຈັບທີ່ເປັນມະເຮັງ. ຄາດຄະເນວ່າອັດຕາການເກີດຂອງ cachexia ໃນຄົນເຈັບທີ່ເປັນມະເຮັງສາມາດບັນລຸ 25% ຫາ 70%, ແລະປະມານ 9 ລ້ານຄົນໃນທົ່ວໂລກໄດ້ຮັບຄວາມເສຍຫາຍຈາກ cachexia ໃນແຕ່ລະປີ, 80% ຄາດວ່າຈະເສຍຊີວິດພາຍໃນຫນຶ່ງປີຂອງການວິນິດໄສ. ນອກຈາກນັ້ນ, cachexia ມີຜົນກະທົບຢ່າງຫຼວງຫຼາຍຕໍ່ຄຸນນະພາບຊີວິດຂອງຄົນເຈັບ (QOL) ແລະ exacerbates ຄວາມເປັນພິດທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການປິ່ນປົວ.

ການແຊກແຊງທີ່ມີປະສິດຕິຜົນຂອງ cachexia ມີຄວາມສໍາຄັນຫຼາຍສໍາລັບການປັບປຸງຄຸນນະພາບຂອງຊີວິດແລະການຄາດຄະເນຂອງຄົນເຈັບທີ່ເປັນມະເຮັງ. ຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, ເຖິງວ່າຈະມີຄວາມຄືບຫນ້າບາງຢ່າງໃນການສຶກສາກົນໄກການ pathophysiological ຂອງ cachexia, ຢາຈໍານວນຫຼາຍທີ່ພັດທະນາໂດຍອີງໃສ່ກົນໄກທີ່ເປັນໄປໄດ້ແມ່ນມີພຽງແຕ່ບາງສ່ວນທີ່ມີປະສິດທິພາບຫຼືບໍ່ມີປະສິດຕິຜົນ. ໃນປັດຈຸບັນບໍ່ມີການປິ່ນປົວທີ່ມີປະສິດທິພາບທີ່ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດໂດຍອົງການອາຫານແລະຢາສະຫະລັດ (FDA).

Cachexia (ໂຣກ wasting) ແມ່ນພົບເລື້ອຍຫຼາຍໃນຄົນເຈັບທີ່ເປັນມະເຮັງຫຼາຍຊະນິດ, ມັກຈະເຮັດໃຫ້ເກີດການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ, ກ້າມເນື້ອອ່ອນເພຍ, ຄຸນນະພາບຊີວິດຫຼຸດລົງ, ການເຮັດວຽກທີ່ບົກຜ່ອງ, ແລະການຢູ່ລອດສັ້ນລົງ. ອີງຕາມມາດຕະຖານທີ່ໄດ້ຕົກລົງກັນລະຫວ່າງປະເທດ, ໂຣກ multifactorial ນີ້ຖືກກໍານົດເປັນດັດຊະນີມະຫາຊົນຂອງຮ່າງກາຍ (BMI, ນ້ໍາຫນັກ [kg] ແບ່ງໂດຍຄວາມສູງ [m] squared) ຫນ້ອຍກວ່າ 20 ຫຼື, ໃນຄົນເຈັບທີ່ມີ sarcopenia, ການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກຫຼາຍກວ່າ 5% ໃນຫົກເດືອນ, ຫຼືການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກຫຼາຍກວ່າ 2%. ໃນປັດຈຸບັນ, ບໍ່ມີຢາໃດໆທີ່ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດຢູ່ໃນສະຫະລັດແລະເອີຣົບໂດຍສະເພາະສໍາລັບການປິ່ນປົວໂຣກມະເຮັງ cachexia, ເຮັດໃຫ້ທາງເລືອກການປິ່ນປົວຈໍາກັດ.
ຄໍາແນະນໍາທີ່ຜ່ານມາແນະນໍາ olanzapine ປະລິມານຕ່ໍາເພື່ອປັບປຸງຄວາມຢາກອາຫານແລະນ້ໍາຫນັກໃນຄົນເຈັບທີ່ເປັນມະເຮັງກ້າວຫນ້າແມ່ນສ່ວນໃຫຍ່ແມ່ນອີງໃສ່ຜົນຂອງການສຶກສາສູນດຽວ. ນອກເຫນືອໄປຈາກນີ້, ການນໍາໃຊ້ໄລຍະສັ້ນຂອງ progesterone analogues ຫຼື glucocorticoids ອາດຈະສະຫນອງຜົນປະໂຫຍດຈໍາກັດ, ແຕ່ມີຄວາມສ່ຽງຕໍ່ຜົນກະທົບຂ້າງຄຽງທາງລົບ (ເຊັ່ນ: ການໃຊ້ progesterone ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບເຫດການ thromboembolic). ການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກຂອງຢາອື່ນໆບໍ່ໄດ້ສະແດງປະສິດທິພາບພຽງພໍທີ່ຈະຊະນະການອະນຸມັດຕາມລະບຽບການ. ເຖິງແມ່ນວ່າ anamorine (ສະບັບປາກຂອງຮໍໂມນການຂະຫຍາຍຕົວການປ່ອຍ peptides) ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດໃນປະເທດຍີ່ປຸ່ນສໍາລັບການປິ່ນປົວຂອງ cachexia ມະເຮັງ, ຢາດັ່ງກ່າວພຽງແຕ່ເພີ່ມອົງປະກອບຂອງຮ່າງກາຍໃນລະດັບໃດຫນຶ່ງ, ບໍ່ໄດ້ປັບປຸງຄວາມເຂັ້ມແຂງການຈັບ, ແລະໃນທີ່ສຸດກໍບໍ່ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດໂດຍອົງການອາຫານແລະຢາສະຫະລັດ (FDA). ມີຄວາມຈໍາເປັນອັນຮີບດ່ວນສໍາລັບການປິ່ນປົວທີ່ປອດໄພ, ປະສິດທິຜົນແລະເປົ້າຫມາຍສໍາລັບ cachexia ມະເຮັງ.
ປັດໄຈຄວາມແຕກຕ່າງຂອງການເຕີບໂຕ 15 (GDF-15) ແມ່ນ cytokine ທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມກົດດັນທີ່ຜູກມັດກັບ glia-derived neurotrophic factor receptor family alpha-like protein (GFRAL) ໃນສະຫມອງຫລັງ. ເສັ້ນທາງ GDF-15-GFRAL ໄດ້ຖືກລະບຸວ່າເປັນການຄວບຄຸມທີ່ສໍາຄັນຂອງ anorexia ແລະລະບຽບນ້ໍາຫນັກ, ແລະມີບົດບາດໃນຂະບວນການສ້າງພະຍາດ cachexia. ໃນຮູບແບບສັດ, GDF-15 ສາມາດກະຕຸ້ນ cachexia, ແລະການຍັບຍັ້ງຂອງ GDF-15 ສາມາດບັນເທົາອາການນີ້. ນອກຈາກນັ້ນ, ລະດັບສູງຂອງ GDF-15 ໃນຄົນເຈັບທີ່ເປັນມະເຮັງແມ່ນກ່ຽວຂ້ອງກັບການຫຼຸດລົງຂອງນ້ໍາຫນັກຕົວແລະກ້າມເນື້ອກະດູກ, ຄວາມເຂັ້ມແຂງຫຼຸດລົງ, ແລະການຢູ່ລອດສັ້ນ, ເນັ້ນຫນັກເຖິງມູນຄ່າຂອງ GDF-15 ເປັນເປົ້າຫມາຍການປິ່ນປົວທີ່ມີທ່າແຮງ.
ponsegromab (PF-06946860) ແມ່ນພູມຕ້ານທານ monoclonal ຂອງມະນຸດທີ່ມີການຄັດເລືອກສູງທີ່ມີຄວາມສາມາດຜູກມັດກັບການໄຫຼວຽນຂອງ GDF-15, ດັ່ງນັ້ນການຍັບຍັ້ງປະຕິສໍາພັນຂອງມັນກັບ receptor GFRAL. ໃນການທົດລອງໄລຍະ 1b ທີ່ມີປ້າຍເປີດຂະຫນາດນ້ອຍ, ຄົນເຈັບ 10 ທີ່ມີ cachexia ມະເຮັງແລະລະດັບ GDF-15 ທີ່ມີການໄຫຼວຽນສູງໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍ ponsegromab ແລະສະແດງໃຫ້ເຫັນການປັບປຸງນ້ໍາຫນັກ, ຄວາມຢາກອາຫານ, ແລະກິດຈະກໍາທາງດ້ານຮ່າງກາຍ, ໃນຂະນະທີ່ລະດັບ serum GDF-15 ໄດ້ຖືກຍັບຍັ້ງແລະຜົນກະທົບທາງລົບແມ່ນຕໍ່າ. ອີງຕາມການນີ້, ພວກເຮົາໄດ້ດໍາເນີນການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກໄລຍະ 2 ເພື່ອປະເມີນຄວາມປອດໄພແລະປະສິດທິພາບຂອງ ponsegromab ໃນຄົນເຈັບທີ່ເປັນມະເຮັງ cachexia ທີ່ມີລະດັບ GDF-15 ເພີ່ມຂຶ້ນ, ເມື່ອທຽບກັບ placebo, ເພື່ອທົດສອບສົມມຸດຕິຖານວ່າ GDF-15 ເປັນ pathogenesis ຕົ້ນຕໍຂອງພະຍາດ.
ການສຶກສາໄດ້ລວມເອົາຄົນເຈັບຜູ້ໃຫຍ່ທີ່ມີ cachexia ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບມະເຮັງ (ມະເຮັງປອດທີ່ບໍ່ແມ່ນຈຸລັງຂະຫນາດນ້ອຍ, ມະເຮັງ pancreatic, ຫຼືມະເຮັງລໍາໄສ້ໃຫຍ່) ທີ່ມີລະດັບ serum GDF-15 ຢ່າງຫນ້ອຍ 1500 pg/ml, ຄະແນນສະຖານະພາບການສອດຄ່ອງກັບ Eastern Tumor Consortium (ECOG) ≤3, ແລະອາຍຸຍືນຢ່າງຫນ້ອຍ 4 ເດືອນ.
ຄົນເຈັບທີ່ລົງທະບຽນໄດ້ຖືກມອບໝາຍແບບສຸ່ມໃຫ້ໄດ້ຮັບຢາ ponsegromab 3 ຂະໜາດ 100 ມກ, 200 ມກ, ຫຼື 400 ມກ, ຫຼືຢາ placebo, ພາຍໃຕ້ຜິວໜັງທຸກໆ 4 ອາທິດໃນອັດຕາສ່ວນ 1:1:1. ຈຸດສິ້ນສຸດຕົ້ນຕໍແມ່ນການປ່ຽນແປງຂອງນ້ໍາຫນັກຕົວທຽບກັບເສັ້ນພື້ນຖານຢູ່ທີ່ 12 ອາທິດ. ຈຸດສຸດທ້າຍຂັ້ນສອງທີ່ສໍາຄັນແມ່ນການປ່ຽນແປງຈາກພື້ນຖານໃນຄະແນນ anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS), ການປະເມີນຫນ້າທີ່ປິ່ນປົວສໍາລັບ anorexia cachexia. ຈຸດສຸດທ້າຍຂັ້ນສອງອື່ນໆລວມມີຄະແນນບັນທຶກອາການ cachexia ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບມະເຮັງ, ການປ່ຽນແປງພື້ນຖານຂອງກິດຈະກໍາທາງດ້ານຮ່າງກາຍ ແລະຈຸດສິ້ນສຸດທີ່ວັດແທກໄດ້ໂດຍໃຊ້ອຸປະກອນສຸຂະພາບດິຈິຕອນທີ່ສວມໃສ່ໄດ້. ຄວາມຕ້ອງການເວລາສວມໃສ່ຕໍາ່ສຸດແມ່ນໄດ້ລະບຸໄວ້ລ່ວງຫນ້າ. ການປະເມີນຄວາມປອດໄພລວມເຖິງຈໍານວນຂອງເຫດການທາງລົບລະຫວ່າງການປິ່ນປົວ, ຜົນການທົດສອບຫ້ອງທົດລອງ, ສັນຍານສໍາຄັນ, ແລະ electrocardiograms. ຈຸດສິ້ນສຸດຂອງການສໍາຫຼວດລວມເຖິງການປ່ຽນແປງພື້ນຖານຂອງດັດຊະນີກ້າມເນື້ອກະດູກ lumbar (ພື້ນທີ່ກ້າມເນື້ອກະດູກຫັກໂດຍຄວາມສູງສອງເທົ່າ) ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບກ້າມຊີ້ນໂຄງກະດູກຂອງລະບົບ.

ຄົນເຈັບທັງຫມົດ 187 ໄດ້ຖືກມອບຫມາຍແບບສຸ່ມເພື່ອຮັບຢາ ponsegromab 100 mg (ຄົນເຈັບ 46), 200 mg (46 ຄົນ), 400 mg (ຄົນເຈັບ 50), ຫຼື placebo (ຄົນເຈັບ 45). ເຈັດສິບສີ່ (40 ເປີເຊັນ) ເປັນມະເຮັງປອດທີ່ບໍ່ແມ່ນຈຸລັງຂະຫນາດນ້ອຍ, 59 (32 ເປີເຊັນ) ເປັນມະເຮັງຕ່ອມລູກໝາກ ແລະ 54 (29 ເປີເຊັນ) ເປັນມະເຮັງລຳໄສ້ໃຫຍ່.
ຄວາມແຕກຕ່າງລະຫວ່າງກຸ່ມ 100 mg, 200 mg, ແລະ 400 mg ແລະ placebo ແມ່ນ 1.22 kg, 1.92 kg, ແລະ 2.81 kg, ຕາມລໍາດັບ.

ຕົວເລກສະແດງໃຫ້ເຫັນຈຸດສິ້ນສຸດຕົ້ນຕໍ (ການປ່ຽນແປງຂອງນ້ໍາຫນັກຕົວຈາກເສັ້ນພື້ນຖານເຖິງ 12 ອາທິດ) ສໍາລັບຄົນເຈັບທີ່ເປັນມະເຮັງ cachexia ໃນກຸ່ມ ponsegromab ແລະ placebo. ຫຼັງຈາກການປັບຕົວສໍາລັບຄວາມສ່ຽງຕໍ່ການເສຍຊີວິດແລະເຫດການທີ່ສອດຄ່ອງກັນອື່ນໆ, ເຊັ່ນ: ການຂັດຂວາງການປິ່ນປົວ, ຈຸດສິ້ນສຸດຕົ້ນຕໍໄດ້ຖືກວິເຄາະໂດຍຕົວແບບ Emax ທີ່ມີ stratified ໂດຍໃຊ້ຜົນໄດ້ຮັບໃນອາທິດ 12 ຈາກການວິເຄາະທາງຍາວຮ່ວມກັນ Bayesian (ຊ້າຍ). ຈຸດສຸດທ້າຍຕົ້ນຕໍຍັງຖືກວິເຄາະໃນລັກສະນະທີ່ຄ້າຍຄືກັນ, ໂດຍນໍາໃຊ້ເປົ້າຫມາຍທີ່ຄາດຄະເນສໍາລັບການປິ່ນປົວຕົວຈິງ, ບ່ອນທີ່ການສັງເກດການຫຼັງຈາກເຫດການພ້ອມກັນທັງຫມົດໄດ້ຖືກຕັດອອກ (ຮູບທີ່ຖືກຕ້ອງ). ຊ່ວງເວລາຄວາມໝັ້ນໃຈ (ລະບຸໄວ້ໃນບົດຄວາມ

ຜົນກະທົບຂອງ ponsegromab 400 ມລກຕໍ່ນ້ໍາຫນັກຕົວແມ່ນສອດຄ່ອງໃນທົ່ວກຸ່ມຍ່ອຍທີ່ກໍານົດໄວ້ກ່ອນທີ່ສໍາຄັນ, ລວມທັງປະເພດມະເຮັງ, ລະດັບ quartile GDF-15 ຂອງ serum, ການສໍາຜັດທາງເຄມີທີ່ໃຊ້ໃນ platinum, BMI, ແລະການອັກເສບລະບົບພື້ນຖານ. ການປ່ຽນແປງນ້ໍາຫນັກແມ່ນສອດຄ່ອງກັບການຍັບຍັ້ງ GDF-15 ຢູ່ 12 ອາທິດ.

ການຄັດເລືອກກຸ່ມຍ່ອຍທີ່ສໍາຄັນແມ່ນອີງໃສ່ການວິເຄາະທາງຍາວຮ່ວມກັນຂອງ post-hoc Bayesian, ເຊິ່ງໄດ້ດໍາເນີນການຫຼັງຈາກການປັບຕົວສໍາລັບຄວາມສ່ຽງດ້ານການແຂ່ງຂັນຂອງການເສຍຊີວິດໂດຍອີງໃສ່ເປົ້າຫມາຍຄາດຄະເນຂອງຍຸດທະສາດການປິ່ນປົວ. ໄລຍະຄວາມໝັ້ນໃຈບໍ່ຄວນຖືກໃຊ້ແທນການທົດສອບສົມມຸດຕິຖານໂດຍບໍ່ມີການປັບປ່ຽນຫຼາຍອັນ. BMI ເປັນຕົວແທນຂອງດັດຊະນີມະຫາຊົນຂອງຮ່າງກາຍ, CRP ເປັນຕົວແທນຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກ C-reactive, ແລະ GDF-15 ເປັນຕົວແທນຂອງປັດໄຈຄວາມແຕກຕ່າງການຂະຫຍາຍຕົວ 15.
ຢູ່ໃນພື້ນຖານ, ອັດຕາສ່ວນທີ່ສູງຂຶ້ນຂອງຄົນເຈັບໃນກຸ່ມ ponsegromab 200 mg ລາຍງານວ່າບໍ່ມີການຫຼຸດລົງຂອງຄວາມຢາກອາຫານ; ເມື່ອປຽບທຽບກັບຢາ placebo, ຄົນເຈັບໃນກຸ່ມ ponsegromab 100 mg ແລະ 400 mg ໄດ້ລາຍງານການປັບປຸງຄວາມຢາກອາຫານຈາກພື້ນຖານໃນ 12 ອາທິດ, ດ້ວຍການເພີ່ມຂື້ນຂອງຄະແນນ FAACT-ACS ຂອງ 4.12 ແລະ 4.5077, ຕາມລໍາດັບ. ບໍ່ມີຄວາມແຕກຕ່າງທີ່ສໍາຄັນໃນຄະແນນ FAACT-ACS ລະຫວ່າງກຸ່ມ 200 mg ແລະກຸ່ມ placebo.
ເນື່ອງຈາກຄວາມຕ້ອງການດ້ານການສວມໃສ່ກ່ອນກໍານົດແລະບັນຫາອຸປະກອນ, ຄົນເຈັບ 59 ແລະ 68, ຕາມລໍາດັບ, ໄດ້ສະຫນອງຂໍ້ມູນກ່ຽວກັບການປ່ຽນແປງຂອງກິດຈະກໍາທາງດ້ານຮ່າງກາຍແລະຈຸດສິ້ນສຸດຂອງ gait ທຽບກັບພື້ນຖານ. ໃນບັນດາຄົນເຈັບເຫຼົ່ານີ້, ເມື່ອທຽບກັບກຸ່ມ placebo, ຄົນເຈັບໃນກຸ່ມ 400 ມລກມີການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງກິດຈະກໍາໂດຍລວມຢູ່ທີ່ 12 ອາທິດ, ເພີ່ມຂຶ້ນ 72 ນາທີຂອງກິດຈະກໍາທາງດ້ານຮ່າງກາຍທີ່ບໍ່ແມ່ນ sedentary ຕໍ່ມື້. ນອກຈາກນັ້ນ, ກຸ່ມ 400 mg ຍັງມີການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງດັດຊະນີກ້າມເນື້ອ lumbar ໃນອາທິດ 12.
ການປະກົດຕົວຂອງເຫດການທາງລົບແມ່ນ 70% ໃນກຸ່ມ ponsegromab, ເມື່ອທຽບກັບ 80% ໃນກຸ່ມ placebo, ແລະເກີດຂຶ້ນໃນ 90% ຂອງຄົນເຈັບທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍຢາຕ້ານມະເຮັງລະບົບພ້ອມກັນ. ປະກົດການຂອງອາການປວດຮາກແລະອາຈຽນແມ່ນຕ່ໍາໃນກຸ່ມ ponsegromab.