ຂ່າວ

ເຖິງແມ່ນວ່າຂ້ອນຂ້າງຫາຍາກ, ອັດຕາການເກັບຮັກສາ lysosomal ໂດຍລວມແມ່ນປະມານ 1 ໃນທຸກໆ 5,000 ການເກີດລູກ. ນອກຈາກນັ້ນ, ເກືອບ 70 ຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງການເກັບຮັກສາ lysosomal ທີ່ຮູ້ຈັກ, 70% ມີຜົນກະທົບຕໍ່ລະບົບປະສາດສ່ວນກາງ. ຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງເຊື້ອສາຍດຽວເຫຼົ່ານີ້ເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງ lysosomal, ສົ່ງຜົນໃຫ້ຄວາມບໍ່ສະຖຽນລະພາບຂອງທາດໂປຼຕີນ, ຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກສັດລ້ຽງລູກດ້ວຍນົມຂອງ rapamycin (mTOR, ເຊິ່ງປົກກະຕິຈະຍັບຍັ້ງການອັກເສບ), autophagy ຜິດປົກກະຕິ, ແລະການເສຍຊີວິດຂອງຈຸລັງເສັ້ນປະສາດ. ການປິ່ນປົວຫຼາຍໆຢ່າງທີ່ແນໃສ່ກົນໄກທາງດ້ານ pathologic ພື້ນຖານຂອງພະຍາດການເກັບຮັກສາ lysosomal ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດຫຼືກໍາລັງພັດທະນາ, ລວມທັງການປິ່ນປົວດ້ວຍການທົດແທນ enzyme, ການປິ່ນປົວດ້ວຍການຫຼຸດຜ່ອນ substrate, ການປິ່ນປົວດ້ວຍໂມເລກຸນ chaperone, ການປິ່ນປົວດ້ວຍ gene, ການແກ້ໄຂ gene, ແລະການປິ່ນປົວດ້ວຍ neuroprotective.

ພະຍາດ Niemann-pick ປະເພດ C ແມ່ນຄວາມຜິດປົກກະຕິການຂົນສົ່ງ cholesterol cellular ການເກັບຮັກສາ lysosomal ທີ່ເກີດຈາກການກາຍພັນຂອງ biallelic ໃນ NPC1 (95%) ຫຼື NPC2 (5%). ອາການຂອງປະເພດ C ຂອງພະຍາດ Niemann-Pick ປະກອບມີການຫຼຸດລົງຂອງລະບົບປະສາດທາງປະສາດຢ່າງໄວວາ, ຕາຍໃນໄວເດັກ, ໃນຂະນະທີ່ຮູບແບບການເລີ່ມຕົ້ນຂອງໄວຫນຸ່ມ, ໄວຫນຸ່ມ, ແລະຜູ້ໃຫຍ່ປະກອບມີ splenomegaly, ອໍາມະພາດ gaze supranuclear ແລະ cerebellar ataxia, dysarticulationia, ແລະ dementia ກ້າວຫນ້າ.

ໃນວາລະສານສະບັບນີ້, Bremova-Ertl et al ລາຍງານຜົນຂອງການທົດລອງແບບ double-blind, placebo-controlled, crossover. ການທົດລອງໄດ້ນໍາໃຊ້ຕົວແທນ neuroprotective ທີ່ມີທ່າແຮງ, ອາຊິດ amino analogue N-acetyl-L-leucine (NALL), ເພື່ອປິ່ນປົວພະຍາດ Niemann-Pick ປະເພດ C. ພວກເຂົາເຈົ້າໄດ້ຄັດເລືອກເອົາ 60 ອາການຂອງຄົນເຈັບໄວລຸ້ນແລະຜູ້ໃຫຍ່ແລະຜົນໄດ້ຮັບສະແດງໃຫ້ເຫັນການປັບປຸງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໃນຄະແນນລວມ (ຈຸດສິ້ນສຸດຕົ້ນຕໍ) ຂອງການປະເມີນແລະການປະເມີນ Ataxia.

ການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກຂອງ N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), ເຊື້ອລາຂອງ NALL ແລະ n-acetyl-D-leucine, ເບິ່ງຄືວ່າໄດ້ຮັບການຂັບເຄື່ອນໂດຍປະສົບການສ່ວນໃຫຍ່: ກົນໄກຂອງການປະຕິບັດບໍ່ໄດ້ຖືກອະທິບາຍຢ່າງຊັດເຈນ. N-acetyl-dl-leucine ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດສໍາລັບການປິ່ນປົວຂອງ vertigo acute ນັບຕັ້ງແຕ່ 1950s; ແບບຈໍາລອງຂອງສັດແນະນໍາວ່າຢາເຮັດວຽກໂດຍການດຸ່ນດ່ຽງການ overpolarization ແລະ depolarization ຂອງ neurons vestibular medial. ຕໍ່ມາ, Strupp et al. ລາຍງານຜົນຂອງການສຶກສາໄລຍະສັ້ນທີ່ເຂົາເຈົ້າສັງເກດເຫັນການປັບປຸງອາການໃນຄົນເຈັບ 13 ທີ່ມີ ataxia cerebellar degenerative ຂອງ etiologies ຕ່າງໆ, ການຄົ້ນພົບທີ່ reignited ມີຄວາມສົນໃຈໃນການເບິ່ງຢາເສບຕິດອີກເທື່ອຫນຶ່ງ.

ກົນໄກທີ່ n-acetyl-DL-leucine ປັບປຸງການເຮັດວຽກຂອງເສັ້ນປະສາດແມ່ນຍັງບໍ່ທັນຊັດເຈນ, ແຕ່ການຄົ້ນພົບໃນສອງຕົວແບບຫນູ, ຫນຶ່ງໃນພະຍາດ Niemann-Pick ປະເພດ C ແລະອີກອັນຫນຶ່ງຂອງ GM2 ganglioside storage disorder Variant O (Sandhoff disease), ພະຍາດ lysosomal neurodegenerative ອື່ນ, ໄດ້ກະຕຸ້ນໃຫ້ເອົາໃຈໃສ່ກັບ NALL. ໂດຍສະເພາະ, ການຢູ່ລອດຂອງຫນູ Npc1-/- ປິ່ນປົວດ້ວຍ n-acetyl-DL-leucine ຫຼື NALL (L-enantiomers) ປັບປຸງ, ໃນຂະນະທີ່ການຢູ່ລອດຂອງຫນູທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍ n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) ບໍ່ໄດ້, ແນະນໍາວ່າ NALL ແມ່ນຮູບແບບການເຄື່ອນໄຫວຂອງຢາ. ໃນການສຶກສາທີ່ຄ້າຍຄືກັນກ່ຽວກັບຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງການເກັບຮັກສາ ganglioside GM2 O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucine ເຮັດໃຫ້ມີການຂະຫຍາຍຊີວິດຂອງຫນູເລັກນ້ອຍແຕ່ມີຄວາມສໍາຄັນ.

ເພື່ອຄົ້ນຫາກົນໄກການປະຕິບັດຂອງ n-acetyl-DL-leucine, ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ສືບສວນເສັ້ນທາງການເຜົາຜະຫລານຂອງ leucine ໂດຍການວັດແທກ metabolites ໃນເນື້ອເຍື່ອ cerebellar ຂອງສັດ mutant. ໃນຮູບແບບ O variant ຂອງ GM2 ganglioside storage disorder, n-acetyl-DL-leucine normalizes glucose ແລະ glutamate metabolism, ເພີ່ມ autophagy, ແລະເພີ່ມລະດັບຂອງ superoxide dismutase (ເປັນ scavger ອົກຊີເຈນທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວ). ໃນຮູບແບບ C ຂອງພະຍາດ Niemann-Pick, ການປ່ຽນແປງຂອງທາດແປ້ງ glucose ແລະສານຕ້ານອະນຸມູນອິສະລະແລະການປັບປຸງການເຜົາຜະຫລານພະລັງງານຂອງ mitochondrial ໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນ. ເຖິງແມ່ນວ່າ L-leucine ເປັນຕົວກະຕຸ້ນ mTOR ທີ່ມີທ່າແຮງ, ແຕ່ບໍ່ມີການປ່ຽນແປງໃນລະດັບຫຼື phosphorylation ຂອງ mTOR ຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວດ້ວຍ n-acetyl-DL-leucine ຫຼື enantiomers ຂອງມັນຢູ່ໃນຕົວແບບຫນູ.

ຜົນກະທົບທາງດ້ານ neuroprotective ຂອງ NALL ໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນຢູ່ໃນຕົວແບບຫນູຂອງການກະທົບກະເທືອນ cortical induced ການບາດເຈັບຂອງສະຫມອງ. ຜົນກະທົບເຫຼົ່ານີ້ລວມມີການຫຼຸດລົງຂອງເຄື່ອງຫມາຍ neuroinflammatory, ຫຼຸດຜ່ອນການເສຍຊີວິດຂອງເຊນ cortical, ແລະປັບປຸງການໄຫຼວຽນຂອງ autophagy. ຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວ NALL, ຫນ້າທີ່ motor ແລະມັນສະຫມອງຂອງຫນູທີ່ໄດ້ຮັບບາດເຈັບໄດ້ຖືກຟື້ນຟູແລະຂະຫນາດຂອງ lesion ໄດ້ຫຼຸດລົງ.

ການຕອບສະຫນອງອັກເສບຂອງລະບົບປະສາດສ່ວນກາງແມ່ນຈຸດເດັ່ນຂອງຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງການເກັບຮັກສາ lysosomal neurodegenerative ຫຼາຍທີ່ສຸດ. ຖ້າ neuroinflammation ສາມາດຫຼຸດລົງດ້ວຍການປິ່ນປົວ NALL, ອາການທາງດ້ານຄລີນິກຂອງຫຼາຍໆຄົນ, ຖ້າບໍ່ແມ່ນທັງຫມົດ, ຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງການເກັບຮັກສາ lysosomal neurodegenerative ອາດຈະປັບປຸງ. ດັ່ງທີ່ການສຶກສານີ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນ, NALL ຍັງຄາດວ່າຈະມີການປະສົມປະສານກັບການປິ່ນປົວອື່ນໆສໍາລັບພະຍາດການເກັບຮັກສາ lysosomal.

ຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງການເກັບຮັກສາ lysosomal ຈໍານວນຫຼາຍຍັງກ່ຽວຂ້ອງກັບ cerebellar ataxia. ອີງຕາມການສຶກສາສາກົນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບເດັກນ້ອຍແລະຜູ້ໃຫຍ່ທີ່ມີຄວາມຜິດປົກກະຕິການເກັບຮັກສາ GM2 ganglioside (ພະຍາດ Tay-Sachs ແລະພະຍາດ Sandhoff), ataxia ໄດ້ຖືກຫຼຸດລົງແລະການປະສານງານຂອງມໍເຕີທີ່ດີປັບປຸງຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວ NALL. ຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, ການທົດລອງທີ່ມີຂະຫນາດໃຫຍ່, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ n-acetyl-DL-leucine ບໍ່ມີປະສິດທິພາບທາງດ້ານຄລີນິກໃນຄົນເຈັບທີ່ມີໂຣກ cerebellar ataxia ແບບປະສົມ (ມໍລະດົກ, ບໍ່ມີມໍລະດົກ, ແລະບໍ່ໄດ້ອະທິບາຍ). ການຄົ້ນພົບນີ້ຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າປະສິດທິພາບອາດຈະຖືກສັງເກດເຫັນພຽງແຕ່ໃນການທົດລອງທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບຄົນເຈັບທີ່ມີ ataxia cerebellar ສືບທອດແລະກົນໄກທີ່ກ່ຽວຂ້ອງຂອງການວິເຄາະ. ນອກຈາກນັ້ນ, ເນື່ອງຈາກວ່າ NALL ຫຼຸດຜ່ອນການອັກເສບ neuroinflammation, ເຊິ່ງສາມາດນໍາໄປສູ່ການບາດເຈັບຂອງສະຫມອງ, ການທົດລອງ NALL ສໍາລັບການປິ່ນປົວການບາດເຈັບຂອງສະຫມອງອາດຈະຖືກພິຈາລະນາ.