ຂ່າວ

hyperlipidemia ປະສົມແມ່ນມີລັກສະນະເປັນລະດັບສູງຂອງ lipoproteins ທີ່ມີຄວາມຫນາແຫນ້ນຕ່ໍາ (LDL) plasma ແລະ lipoproteins ອຸດົມສົມບູນ triglyceride, ເຊິ່ງເຮັດໃຫ້ຄວາມສ່ຽງຕໍ່ການເປັນພະຍາດ cardiovascular atherosclerotic ໃນຄົນເຈັບນີ້.
ANGPTL3 ຍັບຍັ້ງ lipoprotein lipase ແລະ endosepiase, ເຊັ່ນດຽວກັນກັບການດູດຊຶມຂອງຕັບຂອງ lipoproteins ອຸດົມສົມບູນ triglyceride. ຜູ້ໃຫ້ບໍລິການຂອງຕົວແປທີ່ບໍ່ເຄື່ອນໄຫວ ANGPTL3 ມີລະດັບຕ່ໍາຂອງ triglycerides, cholesterol LDL, cholesterol lipoprotein ທີ່ມີຄວາມຫນາແຫນ້ນສູງ (HDL), ແລະ cholesterol ທີ່ບໍ່ແມ່ນ HDL, ເຊັ່ນດຽວກັນກັບຄວາມສ່ຽງຕ່ໍາຂອງພະຍາດ cardiovascular atherosclerotic. zodasiran ແມ່ນຢາ RNA (RNAi) ທີ່ແຊກແຊງຂະຫນາດນ້ອຍທີ່ເປົ້າຫມາຍການສະແດງອອກຂອງ ANGPTL3 ໃນຕັບ.

hyperlipidemia ປະສົມຫມາຍເຖິງລະດັບສູງຂອງ cholesterol lipoprotein ຄວາມຫນາແຫນ້ນຕ່ໍາ (LDL-C) ແລະ lipoproteins ອຸດົມສົມບູນ triglyceride. lipoproteins ອຸດົມສົມບູນ triglyceride (ລວມທັງ chylomicrons, lipoproteins ທີ່ມີຄວາມຫນາແຫນ້ນຕ່ໍາຫຼາຍ (VLDL), ແລະ cholesterol ຕົກຄ້າງ) ມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການພັດທະນາຂອງພະຍາດ atherosclerotic. ບໍ່ມີການປິ່ນປົວທີ່ມີປະສິດທິພາບສໍາລັບ hyperlipidemia ປະສົມ.
Bates ແມ່ນເປັນທີ່ຮູ້ຈັກເພື່ອຫຼຸດຜ່ອນລະດັບ triglyceride (TG), ແຕ່ການຫຼຸດຜ່ອນແມ່ນຈໍາກັດ. ໃນຂະນະດຽວກັນ, ຢາຫຼຸດ TG ລວມທັງ Bates (ເຊັ່ນ: ອາຊິດ eicosapentaenoic acetic, ແລະອື່ນໆ) ບໍ່ມີຜົນກະທົບທີ່ສໍາຄັນຕໍ່ຄວາມສ່ຽງຂອງພະຍາດ atherosclerotic ທີ່ເກີດຈາກລະດັບ cholesterol ຕົກຄ້າງສູງ. ນອກຈາກນັ້ນ, ການສຶກສາທີ່ຜ່ານມາໃນຄົນເຈັບທີ່ກິນຢາ statins ແລ້ວໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຢາຫຼຸດ TG ປະສົມປະສານບໍ່ໄດ້ຫຼຸດຜ່ອນຄວາມສ່ຽງຕໍ່ເຫດການ cardiovascular. ປັດໃຈເຫຼົ່ານີ້ເຮັດໃຫ້ການປິ່ນປົວ hyperlipidemia ປະສົມມີຄວາມຫຍຸ້ງຍາກຫຼາຍ.
ANGPTL3 (ທາດໂປຼຕີນທີ່ຄ້າຍຄື angiopoietin 3) ຄວບຄຸມການເຜົາຜະຫລານຂອງ lipids ແລະ lipoprotein, ລວມທັງ TG ແລະ cholesterol lipoprotein ທີ່ບໍ່ແມ່ນຄວາມຫນາແຫນ້ນສູງ (HDL-C), ໂດຍການຍັບຍັ້ງ lipoprotein lipase, endosepiase, ແລະຄວາມຫນາແຫນ້ນຂອງ lipoprotein ຕ່ໍາ (LDL) receptor-lipoprotein reversibly. ມັນໄດ້ຖືກພົບເຫັນວ່າ variant inactivation ANGPTL3 ນໍາໄປສູ່ການເພີ່ມຂື້ນຂອງ lipoprotein lipase ແລະກິດຈະກໍາ endosepiase, ເຊິ່ງເຮັດໃຫ້ລະດັບ lipoprotein plasma ຕ່ໍາໃນກໍລະນີຫຼາຍທີ່ສຸດ, ເຫຼົ່ານີ້ລວມມີ lipoproteins ອຸດົມສົມບູນ triglyceride (ເຊັ່ນ: Chylomicrons, cholesterol residual), VLDL, ຄວາມຫນາແຫນ້ນຂະຫນາດກາງ LID-DL. lipoprotein (HDL), lipoprotein (a), ແລະອົງປະກອບ cholesterol ຂອງພວກມັນ. ຄົນທີ່ເປັນໂຣກ heterozygous ທີ່ມີຕົວແປນີ້ມີຄວາມສ່ຽງຫຼຸດລົງປະມານ 40% ຂອງພະຍາດ atherosclerotic, ແລະບໍ່ມີປະກົດການທາງດ້ານຄລີນິກທີ່ບໍ່ດີ. ANGPTL3 ສະແດງອອກຢູ່ໃນຕັບ, ແລະການປິ່ນປົວດ້ວຍການງຽບຂອງ gene ແນໃສ່ mRNA ຂອງມັນ, ທີ່ເອີ້ນວ່າຢາ RNA ແຊກແຊງຂະຫນາດນ້ອຍ (siRNA), ແມ່ນການປິ່ນປົວແບບປະສົມທີ່ມີທ່າແຮງສໍາລັບ hyperlipidemia.
ໃນເດືອນກັນຍາ 12, 2024, New England Journal of Medicine (NEJM) ຈັດພີມມາການສຶກສາ ARCHES 2 ຢືນຢັນວ່າຢາ siRNA zodasiran ຫຼຸດລົງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ TG ໃນຄົນເຈັບທີ່ມີ hyperlipidemia ປະສົມ [1]. ARCHES-2 ແມ່ນການທົດລອງໄລຍະ 2b ແບບສຳຫຼວດໄລຍະ 2b ທີ່ຄວບຄຸມດ້ວຍຢາ placebo, ຄວບຄຸມດ້ວຍຢາ placebo. ຈໍານວນຄົນເຈັບ 204 ທີ່ມີ hyperlipidemia ປະສົມ (ການອົດອາຫານລະດັບ TG 150-499 mg/dL, ລະດັບ LDL-C ³70 mg/dL ຫຼືລະດັບທີ່ບໍ່ແມ່ນ HDL-C ³100 mg/dL) ໄດ້ຖືກລົງທະບຽນ. ພວກເຂົາເຈົ້າໄດ້ຖືກແບ່ງອອກເປັນກຸ່ມ zodasiran 50 mg, ກຸ່ມ 100 mg, ກຸ່ມ 200 mg ແລະກຸ່ມຄວບຄຸມ placebo. ຄົນເຈັບໄດ້ຮັບການສັກຢາ subcutaneous ໃນອາທິດ 1 ແລະ 12, ແລະໄດ້ຮັບການຕິດຕາມ prophylaxis ຈົນກ່ວາອາທິດ 36.
ຈຸດສຸດທ້າຍຕົ້ນຕໍແມ່ນການປ່ຽນແປງສ່ວນຮ້ອຍໃນ TG ຈາກພື້ນຖານໄປຫາອາທິດ 24. ການສຶກສາພົບວ່າໃນອາທິດ 24, ລະດັບ TG ໃນກຸ່ມ zodasiran ໄດ້ຖືກຫຼຸດລົງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໃນວິທີການທີ່ຂຶ້ນກັບປະລິມານຢາ (ລະດັບ TG ໃນແຕ່ລະກຸ່ມປະລິມານແມ່ນຫຼຸດລົງໂດຍ 51, 57 ແລະ 63 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍ, ຕາມລໍາດັບ, ທຽບກັບກຸ່ມ <00sari ທັງຫມົດ). (P ANGPTL3 ຍັງຫຼຸດລົງ 54 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍ, 70 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍແລະ 74 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍ, ຕາມລໍາດັບ. ລະດັບທີ່ບໍ່ແມ່ນ hdl-c ຫຼຸດລົງ 29 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍ, 29 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍ, ແລະ 36 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍ, ລະດັບ apolipoprotein B ຫຼຸດລົງໂດຍ 19 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍ, 15 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍ, ແລະ 22 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍ, ແລະລະດັບ LDL-C ຫຼຸດລົງ 16 ຈຸດສ່ວນຮ້ອຍ, 14 ເປີເຊັນ, ແລະ 20 ເປີເຊັນຕໍ່ອາທິດ, ຜົນໄດ້ຮັບຕາມລໍາດັບ. ໃນອາທິດ 24, zodasiran
ໃນ 88% ຂອງຄົນເຈັບໃນກຸ່ມ 200 mg, ການອົດອາຫານ TG ໄດ້ຫຼຸດລົງໃນລະດັບປົກກະຕິ.

ລູກສອນສີແດງໃນວັນທີ 1 ແລະ 12 ຊີ້ໃຫ້ເຫັນເຖິງການບໍລິຫານ zodasiran ຫຼື placebo.

ລະດັບ TG ການອົດອາຫານໄດ້ຫຼຸດລົງສູ່ປົກກະຕິໃນອາທິດ 24 (150
mg/dL ຫຼື​ຫນ້ອຍ​ກວ່າ​)
ແຕ່ລະເສົາໝາຍເຖິງຄົນເຈັບຄົນໜຶ່ງ.

ການສຶກສາຍັງໄດ້ສັງເກດເຫັນວ່າ zotasiran ມີຄວາມປອດໄພໃນທຸກກຸ່ມປະລິມານ, ມີພຽງແຕ່ຄົນເຈັບ 2 ຄົນທີ່ຢຸດເຊົາການສຶກສາຍ້ອນເຫດການທີ່ບໍ່ດີ (1 ໃນກຸ່ມ placebo ແລະ 1 ໃນກຸ່ມ zotasiran 100 mg). ທຸກໆເຫດການທາງລົບທີ່ຮ້າຍແຮງໃນກຸ່ມ zotasiran ໄດ້ຟື້ນຕົວໃນຕອນທ້າຍຂອງການສຶກສາ, ແລະມີການເສຍຊີວິດຫນຶ່ງໃນກຸ່ມ placebo. ເຫດການທາງລົບພຽງແຕ່ຂອງຄວາມກັງວົນແມ່ນການເພີ່ມຂື້ນຂອງ HBA1c ໃນກຸ່ມ zotasiran 200 mg ເມື່ອທຽບກັບ placebo (ໂດຍສະເລ່ຍການປ່ຽນແປງຈາກເສັ້ນພື້ນຖານໄປຫາອາທິດ 24 [±SD], 0.38±0.66% ທຽບກັບ -0.03±0.88% ໃນຄົນເຈັບທີ່ເປັນໂລກເບົາຫວານ preexisting). ຄົນເຈັບທີ່ບໍ່ມີພະຍາດເບົາຫວານແມ່ນ 0.12±0.19% ທຽບກັບ -0.03±0.19%).
ໂດຍສະເພາະ, ຄົນເຈັບເກືອບທັງຫມົດໃນການສຶກສາ (96%) ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍຢາ statins (37% ທີ່ເປັນຢາ statins ທີ່ມີປະລິມານສູງ), 1% ແມ່ນໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍ enzyme subtilysin 9 inhibitor (PCSK9i), ແລະ 21% ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍ fibrates. ດັ່ງນັ້ນ, ການເພີ່ມຂອງ zodasiran ບົນພື້ນຖານຂອງການປິ່ນປົວແບບດັ້ງເດີມໃນປະຈຸບັນຍັງບັນລຸຜົນການຫຼຸດຜ່ອນ lipid ຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ, ເຊິ່ງສະຫນອງລະບຽບການໃຫມ່ສໍາລັບການປິ່ນປົວ hyperlipidemia ປະສົມໃນອະນາຄົດ.
ໃນອາທິດ 24, ປະລິມານສູງສຸດຂອງ 200 mg ຂອງ zotasiran ໃນການສຶກສາໄດ້ຫຼຸດລົງລະດັບ cholesterol ທີ່ຕົກຄ້າງໂດຍ 34.4 mg / dL ເມື່ອທຽບກັບ placebo. ອີງຕາມຕົວແບບໃນປະຈຸບັນ, ການຫຼຸດລົງນີ້ຄາດວ່າຈະຫຼຸດຜ່ອນເຫດການທາງລົບຕໍ່ຫົວໃຈທີ່ສໍາຄັນໂດຍ 20 ສ່ວນຮ້ອຍ. zodasiran ມີທ່າແຮງທີ່ຈະຖືກນໍາໃຊ້ເປັນການປິ່ນປົວດ້ວຍ monotherapy ສໍາລັບອົງປະກອບ lipoprotein ທັງຫມົດເພື່ອຫຼຸດຜ່ອນຄວາມສ່ຽງຕໍ່ເຫດການ cardiovascular ໃນຄົນເຈັບ. ດັ່ງນັ້ນການຄົ້ນຄວ້າເພີ່ມເຕີມແມ່ນມີຄວາມຈໍາເປັນເພື່ອກໍານົດທ່າແຮງຂອງຢານີ້ໃນການຫຼຸດຜ່ອນຄວາມສ່ຽງຂອງພະຍາດ atherosclerotic.
ໄລຍະ 2b, double-blind, randomized, placebo-controlled MUIR study , ຈັດພີມມາພ້ອມໆກັນໃນ NEJM, ໃຊ້ຢາ siRNA ອື່ນ, plozasiran, ເພື່ອປິ່ນປົວ hyperlipidemia ປະສົມ [2]. plozasiran ຖືກອອກແບບມາເພື່ອຫຼຸດຜ່ອນການສະແດງອອກຂອງ APOC3, gene encoding apolipoprotein C3 (APOC3), ຄວບຄຸມການເຜົາຜະຫລານຂອງ TG, ໃນຕັບ, ດັ່ງນັ້ນການຫຼຸດຜ່ອນ TG ແລະລະດັບ cholesterol ທີ່ຕົກຄ້າງ. ການຫຼຸດລົງຂອງ TG ແລະລະດັບ cholesterol ທີ່ຕົກຄ້າງທີ່ສັງເກດເຫັນໃນການສຶກສາແມ່ນຄ້າຍຄືກັນກັບສິ່ງທີ່ພົບໃນການສຶກສາ ARCHES-2. ດັ່ງນັ້ນ, ມັນໄດ້ຖືກຄາດຄະເນວ່າໃນຄົນເຈັບທີ່ມີ hyperlipidemia ປະສົມ, ທັງສອງຢາມີຜົນກະທົບທີ່ຄ້າຍຄືກັນໃນການຫຼຸດຜ່ອນລະດັບຂອງ lipoprotein ອຸດົມສົມບູນ triglyceride ແລະ cholesterol ຕົກຄ້າງ.
ຜົນໄດ້ຮັບຂອງສອງການສຶກສາ siRNA ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່ານີ້ແມ່ນຢາທີ່ມີປະໂຫຍດຫຼາຍທີ່ຈະນໍາເອົາທາງເລືອກໃຫມ່ສໍາລັບການປິ່ນປົວ hyperlipidemia ປະສົມແລະປັບປຸງຜົນໄດ້ຮັບ cardiovascular ໃນຄົນເຈັບ.